Episode Transcript
[00:00:02] Mi nombre es Alan Dizavia.
[00:00:04] Soy médico, psiquiatra y psicoterapeuta.
[00:00:08] Y estás escuchando Salud Mental.
[00:00:25] Imagínate que te rompes un brazo.
[00:00:29] Te ponen un yeso.
[00:00:31] El yeso te salva porque te inmoviliza, te protege y deja que el hueso se suelde.
[00:00:41] Pasan seis semanas y te lo sacan.
[00:00:46] Y ahí aparece algo que nadie te contó.
[00:00:49] El brazo está flaquito, rígido, casi no responde.
[00:00:58] Y vos pensaba que sacar el yeso era el final del tratamiento.
[00:01:04] Y en realidad es el principio.
[00:01:06] Ahora empieza la kinesiología, la rehabilitación, ahora empieza el trabajo.
[00:01:15] Bueno, guárdate esa escena porque de eso vamos a hablar hoy.
[00:01:23] Vamos a hablar de la ventana, de neuroplasticidad, de cómo la abrimos en psiquiatría, con qué herramientas, y de por qué abrirla sola no alcanza.
[00:01:36] ¿Qué es una ventana?
[00:01:39] Empecemos por el principio.
[00:01:42] Hay momentos en la vida en que el cerebro aprende de una manera que después no vuelve a repetir.
[00:01:48] Por ejemplo, un bebé aprende a hablar sin esfuerzo, absorbe el idioma, no estudia gramática, simplemente le pasa.
[00:02:01] Un chico de tres años aprende dos lenguas al mismo tiempo y no se le mezclan.
[00:02:07] Un chico de 8 años aprende a andar en bicicleta en una tarde.
[00:02:12] Y después a los 40, querés aprender alemán y te querés matar.
[00:02:16] ¿Qué pasó?
[00:02:19] Nadie se pone tonto a los 40.
[00:02:22] Se cerró una ventana.
[00:02:24] Eso es todo.
[00:02:26] Los neurocientíficos la llaman periodos críticos.
[00:02:30] Son ventanas de tiempo en las que el cerebro está anormalmente abierto a modificarse según lo que les llega del ambiente.
[00:02:39] Se abren, hacen su trabajo y se cierran.
[00:02:46] ¿Qué es lo que cierra la ventana?
[00:02:51] Uno pensaría que la ventana se cierra por el paso del tiempo, como si el cerebro se gastara. Pero no, no es eso.
[00:03:00] La ventana se cierra porque se teje un velo.
[00:03:04] ¿Qué quiere decir con eso? Un velo alrededor de ciertas neuronas, que son unas neuronas especiales que se encargan de frenar al resto, se va formando durante el desarrollo una envoltura, un tejido de proteínas y azúcares.
[00:03:23] A eso lo llamamos redes perineuronales.
[00:03:28] Yo les digo el velo.
[00:03:31] Al principio el velo es finito, casi transparente.
[00:03:36] Todo lo atraviesa, todo deja marca, es como un tul.
[00:03:42] Y después se va tejiendo, punto por punto, año por año, cada vez más denso, más apretado, más cerrado.
[00:03:54] Hasta que llega un día en que ya no pasa nada.
[00:03:58] Y ese velo está ahí a propósito, cumple una función.
[00:04:06] Si el velo no se cerrara nunca, no tendrías identidad.
[00:04:10] Cada cosa que te pasara se reescribiría entera.
[00:04:14] Serías un cerebro sin forma.
[00:04:17] El velo te sostiene, te da un yo.
[00:04:23] El problema aparece cuando el velo se cerró alrededor de algo que dolía, alrededor de un miedo, una herida, un trauma, alrededor de una creencia sobre vos mismo que aprendiste a los 7 años y que no debería seguir así.
[00:04:43] El velo que te protege es el mismo que te encierra.
[00:04:48] Lo que te vuelve rígido es lo mismo que te hizo estable.
[00:04:54] Durante 50 años pensamos que los antidepresivos funcionaban corrigiendo un desequilibrio químico.
[00:05:01] Es decir, te falta serotonina, te doy serotonina, se va la depresión.
[00:05:08] Esa historia se está cayendo.
[00:05:10] En un laboratorio en Helsinki de Hero Castrén, descubrieron que los antidepresivos se unen directamente a un receptor que se llama TRKV.
[00:05:23] Es el receptor del VDNF, el factor de crecimiento del cerebro, la sustancia que le dice a la neurona fabrica material nuevo.
[00:05:34] Y no fue solo la floxetina, la ketamina también.
[00:05:40] Dos fármacos que parecen no tener nada que ver.
[00:05:43] Uno tarda semanas, el otro tarda horas.
[00:05:47] Uno pasa por serotonina, el otro por glutamato, y terminan tocando el mismo receptor.
[00:05:54] Y cuando ese receptor se activa, ¿Qué pasa? El velo se afloja.
[00:06:00] Pero ahora, cuidado, las drogas no entran por la misma puerta.
[00:06:06] Los psicodélicos, como vamos a ver, entran por puertas distintas y terminan en la misma habitación.
[00:06:15] Ahora te voy a contar el experimento que para mí es el más importante de toda esta historia.
[00:06:22] Se hizo en ratones.
[00:06:24] Lo publicaron en Science en 2011 y lo hizo el mismo grupo del Helsiski.
[00:06:30] El diseño es muy simple.
[00:06:33] Agarran ratones, les enseñan a tener miedo. Es un condicionamiento clásico. Suena un tono, viene una descarga, el ratón aprende, suena el tono y el ratón se paraliza.
[00:06:46] Ese miedo aprendido queda grabado.
[00:06:50] Es muy difícil de borrar.
[00:06:52] Puedes hacer terapia de extinción, o sea, hacerla escuchar el tono muchas veces sin la descarga, y el miedo baja, pero vuelve, siempre vuelve.
[00:07:05] Como en la clínica. ¿Cuántos pacientes te dicen yo hice terapia, mejoré y a los seis meses me volvió todo?
[00:07:12] Entonces hicieron cuatro grupos.
[00:07:15] El grupo 1, nada, el miedo queda.
[00:07:20] En el grupo 2, solo fluoxetina. El miedo queda.
[00:07:25] En el grupo 3, solo, entrenamiento de extinción.
[00:07:29] El miedo baja.
[00:07:31] Pero después Vuelve el grupo 4, fluoxetina. Entrenamiento de extinción.
[00:07:38] El miedo se borró de verdad, de forma duradera.
[00:07:43] No volvió.
[00:07:46] Ninguno de los dos tratamientos por separado hizo nada.
[00:07:49] Los dos juntos borraron el miedo.
[00:07:52] Cuando fueron a mirar el cerebro de los ratones, encontraron que la floxetina había aflojado el velo alrededor de la amígdala.
[00:08:00] Había devuelto ese circuito a un estado más inmaduro, más abierto, más permeable, más describible.
[00:08:09] Los propios autores lo describieron así y te lo tradujo casi literal.
[00:08:13] Los efectos farmacológicos de los antidepresivos necesitan combinarse con rehabilitación psicológica para reorganizar las redes que la droga volvió más plásticas. Esto lo escribió un neurobiólogo en Science en 2011.
[00:08:29] Y es exactamente lo que te dice tu terapeuta cuando insiste con las tareas entre sesiones.
[00:08:36] Bueno, ahora sí vamos a las herramientas, una por una. ¿Qué abre la ventana y cuánto?
[00:08:45] El antidepresivo clásico, el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
[00:08:49] Abre despacio, abre poco y abre durante semanas o meses.
[00:08:57] Es una ventana larga y suave. Y por eso el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina combinado con psicoterapia funciona mejor que cualquiera de los dos solos.
[00:09:07] Y el mecanismo es más lindo que una simple suma.
[00:09:10] Uno abre y el otro entra.
[00:09:15] Después tenemos la ketamina.
[00:09:17] La ketamina abre rápido, abre fuerte, pero abre poco tiempo.
[00:09:23] En animales, la ventana neuroplasticidad de ketamina dura alrededor de 48 horas.
[00:09:29] En humanos, la gente de Yale habla de 12 a 72 horas, que es una manera honesta de decir no sabemos bien dónde están los bordes.
[00:09:37] Y acá tenés el mejor ensayo en humanos que existe sobre esto.
[00:09:41] Rebecca Price en Pittsburgh.
[00:09:44] 154 pacientes con depresión resistente al tratamiento. Tres grupos ketamina más un entrenamiento cognitivo breve hecho en los días siguientes de la infusión. El efecto antidepresivo se sostuvo un mes.
[00:09:57] Ketamina Con un entrenamiento falso, el efecto se fue desinflando hasta volverse casi el punto de partida.
[00:10:04] Entrenamiento sin ketamina No alcanzó.
[00:10:08] Otra vez la misma música.
[00:10:12] Después viene la psilocibina.
[00:10:15] Primero, la psilocibina no hace nada.
[00:10:18] La psilocibina es lo que en farmacología llamamos una prodroga o un profármaco. Es un cartucho, un envase. Vos la tragas y el cuerpo en cuestión de minutos le arranca un pedacito, un grupo fosfato, y la convierte en otra cosa.
[00:10:34] Esa otra cosa se llama xilosina.
[00:10:37] La xilosina es la que trabaja.
[00:10:41] Segundo, la molécula de psilocina es casi serotonina.
[00:10:45] Las dos son triptaminas, tienen el mismo esqueleto.
[00:10:49] La diferencia es mínima. Le moves un átomo de oxígeno de lugar, le agregas dos metilos, dos grupos carbono colgando de un nitrógeno, y eso es todo.
[00:10:58] Es toda la diferencia.
[00:11:01] Y ahora la pregunta que se hizo todo el mundo durante dé si son casi la misma molécula y encima activan el mismo receptor, el HTA, ¿Por qué la serotonina no es psicodélica?
[00:11:15] Vos tenés serotonina en el cerebro ahora mismo, todo el tiempo. Tenemos. Y no estás viendo geometrías.
[00:11:23] Y peor, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina te sube la serotonina durante años enteros y no hace nada ni remotamente parecido a lo que es un gramo de hongos en una tarde.
[00:11:35] ¿Por qué?
[00:11:38] Porque el receptor está dentro.
[00:11:41] ¿Qué quiero decir con eso?
[00:11:43] En el 2023 el laboratorio de David Oslo en California publicó la respuesta en Science, y es de las respuestas que te ordenan la cabeza.
[00:11:55] Resulta que los receptores HTA que producen la plasticidad no están en la superficie de la neurona, están adentro.
[00:12:04] Adentro de la célula.
[00:12:07] Y la serotonina no puede entrar porque es hidrofílica, le tiene fobia a la grasa, y la membrana de las neuronas es básicamente grasa.
[00:12:18] Entonces la serotonina se queda afuera golpeando la puerta, toca los receptores de la superficie, que hacen otras cosas importantes, pero no estas.
[00:12:29] Los psicodélicos, en cambio, son lipofílicos, atraviesan la membrana como si nada.
[00:12:36] ¿Y qué los hace lipofílicos?
[00:12:40] Esos dos metilos que dije hoy. Los mismos dos metilos que separan la psilocina de la serotonina.
[00:12:49] Dos grupitos de carbono.
[00:12:51] Esa es la diferencia entre golpear la puerta y entrar a la casa.
[00:12:56] Lo probaron al revés. Agarraron neuronas y le metieron un transportador que arrastra la serotonina hacia adentro de la célula a la fuerza.
[00:13:05] Y entonces la serotonina sí produjo plasticidad.
[00:13:10] ¿Y qué pasa Cuando entra en 2021, el grupo de Alex Kwan filmó lo que le pasa literalmente a una neurona de ratón después de una sola dosis de psilocibina? Usaron microscopía de dos fotones que te deja mirar al cerebro vivo, la misma neurona, día tras día.
[00:13:29] Una sola dosis. Y a las 24 horas ya había un aumento de alrededor del 10% de la cantidad y el tamaño de las espinas dendríticas, que son los puntos de contacto entre las neuronas, los brotes y ahora la parte que importa. Un mes después, seguían ahí.
[00:13:49] La droga se fue del cuerpo en unas horas.
[00:13:52] Los brotes le quedaron 30 días.
[00:13:56] ¿Cuánto dura la ventana?
[00:13:59] En 2023, el laboratorio de Gould Dolen en John Hopkins midió esto de una manera espectacular.
[00:14:07] Descubrieron que los psicodélicos reabren un período crítico concreto en ratones adultos, el del aprendizaje social.
[00:14:15] Y midieron cuánto tiempo queda abierto según el compuesto.
[00:14:19] La dos días.
[00:14:23] La psilocibina, dos semanas.
[00:14:27] MDMA, dos semanas.
[00:14:31] LSD, tres semanas y bogaína, cuatro semanas.
[00:14:38] Ahora, mirá esa lista.
[00:14:41] Ordenala.
[00:14:45] Es exactamente el mismo orden que la duración del viaje.
[00:14:51] La ketamina, que te da el viaje más corto y la ventana más corta.
[00:14:57] La ibogaína, el viaje más largo, la ventana más larga.
[00:15:02] Pero ahora, ojo, no duran lo mismo.
[00:15:06] El viaje dura horas, la ventana dura semanas.
[00:15:11] La ventana suele ser 50 a 100 veces más larga.
[00:15:16] Pero el orden se respeta.
[00:15:19] El viaje mide la ventana.
[00:15:24] Y acá te debo algo, porque esto no está cerrado todavía.
[00:15:27] Son cinco compuestos, cinco puntos nada más.
[00:15:32] Y hay una explicación aburrida que casi nadie nombra.
[00:15:36] Las drogas que dan viajes largos son casualmente las que se quedan pegadas más tiempo al receptor.
[00:15:44] Así que el viaje puede ser el motor o puede ser solamente el reloj.
[00:15:49] Todavía no lo sabemos.
[00:15:53] Cuando fueron a buscar mecanismos en común, encontraron lo mismo que castrén con la floxetina.
[00:16:00] Reorganización de la matriz extracelular, el velo.
[00:16:06] Cuatro drogas, cuatro puertas de entrada distinta y un mismo velo que se afloja.
[00:16:14] ¿Pero qué pasa en humanos?
[00:16:16] Los ensayos con psilocibina en depresión resistente muestran efectos que a esta altura ya no se pueden ignorar.
[00:16:24] Para que tengamos una idea de lo que estamos hablando, la escala de depresión que usan va de 0 a 60.
[00:16:32] Y estos pacientes arrancaban en 33.
[00:16:35] Depresión severa.
[00:16:38] Los que recibieron dosis alta de psilocibina bajaron 12 puntos.
[00:16:43] Suena bárbaro. Pero fíjate esto.
[00:16:46] Los que recibieron una dosis mínima, que en la práctica funciona como placebo, bajaron 5 puntos y medio.
[00:16:56] Ellos también mejoraron sin droga.
[00:17:01] Entonces a la psilocibina no le puedes atribuir los 12 puntos, le podés atribuir la 6 y medio.
[00:17:12] Y acaba la actualización, salieron los dos ensayos de fase 3, los grandes, los que deciden si un fármaco se aprueba o no. Y esa diferencia se partió al medio.
[00:17:25] De seis puntos y medio bajó a menos de cuatro.
[00:17:29] Sigue siendo un efecto real, sigue dando estadísticamente significativo, pero es la mitad de lo que prometía.
[00:17:38] Y esto pasa siempre con todo. El ensayo chico entusiasma, el ensayo grande enfría.
[00:17:46] No te lo cuento para desanimarte, sino que es la información que tenemos hoy.
[00:17:52] Pero tengo que decir una cosa, y es incómoda.
[00:17:58] Es casi imposible hacer un doble ciego con psicodélicos.
[00:18:02] Vos le das un placebo o le das psilocibina a una persona y a los 40 minutos esa persona sabe perfectamente lo que le tocó.
[00:18:10] Y cuando el paciente sabe y el terapeuta sabe, y los dos están esperando un milagro, una parte de lo que me dice ahí es expectativa pura.
[00:18:22] Eso no invalida los resultados, pero te obliga a leerlos con más humildad de la que se estila.
[00:18:30] Y ahora quiero hacer una Voy a poner sobre la mesa el dato que discute mi propia tesis.
[00:18:40] El LCD, el ácido lisérgico.
[00:18:45] Hace tres semanas, mientras yo armaba este episodio, salían los resultados de un ensayo de fase 3 de LCD para depresión.
[00:18:55] Una sola dosis contra el placebo.
[00:18:59] A las 6 semanas, los que tomaron LCD bajaron 13 puntos, los que tomaron placebo bajaron 5.
[00:19:09] Una diferencia de 8 puntos.
[00:19:12] 8.
[00:19:14] Acordate lo que te conté recién. La psilocibina en fase 3 sacó menos de 4, el LCD más del doble.
[00:19:25] Y sin psicoterapia estructurada.
[00:19:29] Mi tesis es que sin entrenamiento no pasa nada.
[00:19:33] Y ese ensayo me la rompe al medio.
[00:19:38] Ahora voy a decir lo que estás pensando.
[00:19:43] No son la misma población.
[00:19:47] Los de psilocibina eran depresiones resistentes, gente que ya había fallado dos tratamientos o más.
[00:19:55] Los de LSD eran depresiones mayores, a secas.
[00:20:00] Y el que está menos atascado, responde más.
[00:20:04] Eso explica una parte, pero no lo explica todo.
[00:20:09] Y sin embargo pesemos algo.
[00:20:14] Una sola sesión del psicodélico, una macrodosis, son 8 o 10 horas con una preparación previa, con acompañamiento, con integración psicodélica, después eso ya es un tratamiento, lo que no lleva es el nombre.
[00:20:38] Y hay un detalle más que casi nadie está mirando y que a mí me parece lo más honesto de toda esta historia.
[00:20:46] Fíjate cómo diseñaron el próximo ensayo de LSD.
[00:20:50] Le agregaron un tercer grupo, un grupo que recibe media dosis.
[00:20:56] ¿Y para qué te leo lo que dice el comunicado de la propia empresa?
[00:21:03] ¿Para confundir a los participantes sobre qué dosis les tocó?
[00:21:08] Pará y pensá lo que eso significa.
[00:21:12] La empresa está admitiendo por escrito que en el ensayo anterior la gente sabía perfectamente si le había tocado el LCD.
[00:21:22] Y cuando vos sabés que tomaste la droga milagrosa y el terapeuta sabe que te la dio, una parte de esos 13 puntos no es la droga, es lo que los dos creían que iba a pasar.
[00:21:36] ¿Cuánta parte de eso? No lo sabemos.
[00:21:39] Y esa es exactamente la pregunta que se está corriendo ahora mismo.
[00:21:45] La respuesta llega este año.
[00:21:49] Y acá está para mí la síntesis de todo el episodio.
[00:21:54] Cada herramienta abre la ventana, pero por cada una entra algo distinto y cada cosa se paga.
[00:22:06] El psicodélico abre y llena solo el viaje. Es material, trae imágenes, memorias, sentido. Es una oportunidad de aprendizaje gigante.
[00:22:17] Pero fíjate el costo.
[00:22:20] Vos no elegís que entra, ni vos, ni el paciente, ni el terapeuta.
[00:22:25] Entra lo que entra y a veces lo que sale es lindo, y a veces es lo peor que esa persona tenía guardado.
[00:22:34] Y ahí alguien tiene que estar después sosteniendo eso.
[00:22:40] La ketamina y el antidepresivo abren una ventana más vacía. Es cierto, y esto se puede contar como una desventaja, pero yo lo veo al revés.
[00:22:51] Una ventana vacía es una ventana que puedes apuntar, vos elegís que meter, podés dirigirla a un miedo puntual, a una creencia específica, a una conducta exacta que esa persona viene evitando hace 10 años.
[00:23:07] Es más lenta, pero es más precisa.
[00:23:11] Ninguna de las dos te ahorran el trabajo, te lo cambian de lugar.
[00:23:16] Con la ketamina el trabajo es meter algo adentro.
[00:23:20] Con el psicodélico el trabajo es hacer algo con lo que salió.
[00:23:24] Y si no hay nadie del otro lado, en esos dos casos la ventana se cierra igual.
[00:23:30] Por algo hace 60 años que la gente toma psicodélicos en fiestas, y eso nunca curó a nadie de nada.
[00:23:40] ¿Y entonces qué es la psicoterapia?
[00:23:44] Fíjate lo que pasó.
[00:23:48] Recorrimos toda la farmacología. Serotonina, glutamato, receptores adentro de las células, velos, espinas dendríticas, factor neurotrófico. Y en todos los casos, en todos, el fármaco ocupa el mismo lugar.
[00:24:06] El fármaco es el yeso que se saca la psicoterapia, es la kinesiología.
[00:24:13] Castrén lo dice así y es una de las frases más honestas que leí en un paper de neurociencia.
[00:24:19] Y su modelo enfatiza el rol habilitante del tratamiento y la participación activa del paciente en la recuperación.
[00:24:29] El rol habilitante.
[00:24:32] El fármaco habilita, nada más y nada menos.
[00:24:37] Y ojo que esto es lo contrario de una crítica a la medicación.
[00:24:41] La medicación hace algo gigante, te devuelve la capacidad de cambiar, pero lo que no puede hacer es cambiar por vos.
[00:24:51] Y antes del cierre, te cuento hasta donde llega todo esto.
[00:24:57] Casi todo lo que te conté hoy está muy bien demostrado, pero en ratones.
[00:25:05] El velo, las ventanas, las espinas, el borrado del miedo, todo ratones.
[00:25:13] En humanos vamos bastante más atrás.
[00:25:17] Hubo un estudio que fue a buscar con imágenes de cerebro vivo.
[00:25:21] Si la ketamina de verdad aumenta la cantidad de sinapsis en una persona, no las encontró y los pacientes mejoraban igual.
[00:25:32] Así que la imagen linda de las neuronas que rebrotan, por ahora se las estamos tomando prestada a los ratones.
[00:25:40] Puede que también sea así en humanos, pero todavía no lo sabemos.
[00:25:46] Ahora, ojo, nada de esto quita el valor a lo que hablamos hoy.
[00:25:51] Que la evidencia sea joven no la vuelve falsa, la vuelve joven.
[00:26:00] Ahora, volvé al yeso.
[00:26:06] Vos podés tener el mejor traumatólogo del mundo, la cirugía más precisa, el yeso puesto en el momento exacto, y el día que te lo sacan, ese brazo no te va a funcionar, va a estar atrofiado.
[00:26:24] Alguien lo tiene que hacer trabajar, alguien tiene que hacer levantar el peso muchas veces, muchos días para recuperar la forma.
[00:26:35] Eso no lo hace el yeso, lo haces vos.
[00:26:41] La medicación desteje, la psicoterapia entra y la repetición vuelve a tejer.
[00:26:52] Y esa ventana que tanto buscamos abrir es un permiso, nada más que eso, un permiso.
[00:27:05] Te voy a nombrar algunos mantras de frases que armé de todo lo que hablamos hoy.
[00:27:12] El cerebro adulto no perdió la plasticidad, la guardó bajo llave.
[00:27:19] El velo que te protege es el mismo que te encierra.
[00:27:26] Lo que te vuelve rígido es lo mismo que te hizo establecer distintas puertas, la misma habitación.
[00:27:37] El fármaco desteje, la experiencia teje.
[00:27:42] Destejer no es tejer, arar no es sembrar.
[00:27:51] La serotonina golpea, el psicodélico entra.
[00:27:57] Ninguna droga te ahorra el trabajo, ninguna droga te ahorra el trabajo, Ninguna droga te ahorra el trabajo, te lo cambia de lugar.
[00:28:11] El fármaco habilita, la persona recupera.
[00:28:16] Se puede abrir la ventana, sí, pero alguien tiene que entrar.
[00:28:23] Bueno, eso es todo por hoy. Espero que te haya servido. Estamos conectados y unidos, unidos de corazón. Un beso grande.
